抗抑郁药物突破困境？

很多科学家仍然在探索治疗抑郁症的可能机制和应对方法，他们“正在挖掘更多的东西”。

1991年，安德鲁·所罗门（Andrew Soloman）永远失去了自己的母亲，个人感情上也遭遇了挫折。为了从接二连三的打击中恢复过来，他决定投身于各种各样的社会活动，以此来摆脱自己的负面情绪。就在他认为自己已经扛过这段艰难的日子时，所罗门却感到身体上开始有些不对劲。母亲去世3年后，所罗门突然对任何事情都失去了兴趣。根据他的自述，他每天都会在自己的房间中发呆，房间里安静到他能听到自己心脏跳动的声音。躺在床上时，所罗门会一直盯着电话答录机上闪烁的红点。看着小红点一闪一闪的时候，时间就像静止了一般。当他回过神来，窗外的阳光已经消失了，街边的路灯也不知什么时候亮了起来。

在过去的日子里，所罗门其实非常期待看到答录机上的红点闪烁，每次看到有信息提示时，他会飞快地点开录音，因为这说明有朋友想和他聊点什么，比如约他一同出游又或者是有聚会邀请。但现在，他没有去听录音的冲动，也不会期待电话那头有什么好事情。所罗门一般会选择长时间地呆在昏暗的房间中，等他意识到自己饿了的时候，才会去煮一点速食类食物。那些他曾喜欢做的事情再也无法激发他的热情，他也无法找到做这些事情的意义。

由于整日躺在床上，所罗门的手臂出现了轻微中风的症状。有一天，他想打电话向其他人求助，但却迟迟无法做出实际行动。就在那时，他的电话响了，来电的是他的父亲。父亲在电话中告诉所罗门；“你不能再这样下去，你得做出改变。”第二天，所罗门起床后，终于决定去医院寻求帮助。经过心理测评后，医生告诉他，他患上了抑郁症。

抱着要治好抑郁症的决心，所罗门接受了定期前往医院进行心理咨询的建议，并且服用一些常规的抗抑郁药物，比如盐酸氟西汀。在长达数年的斗争中，通过规律作息、按时运动和服药，以及定期进行心理疏导，所罗门挺了过来，他不再被这种阴郁感所包围，而是回到了曾经最爱的社交活动中，甚至还投身到了抗抑郁的研究中，并且将自身的经历讲述给其他抑郁症患者，激励他们对抗抑郁症。

增长的患病率

所罗门能够摆脱抑郁症，是幸运的。根据美国国立精神卫生研究院（NIMH）的数据，在美国，像所罗门一样遭受抑郁症困扰的人可能超过1600万，抑郁症发病率高达6.7%，也就是说每100个美国人中大约有7个人会患上抑郁症。而抑郁症及其造成的精神障碍也让许多人不仅要忍受生理上的病痛，还面临着精神上的折磨。

近些年，抑郁症的发展体现出了两个趋势。一是，青少年中的发病率在提高，抑郁症已经成为影响该群体健康的主要因素之一。美国疾病控制与预防中心（CDC）在2016年发布的一份报告中指出，11%的美国青少年（0~17岁）会经历一次严重的抑郁期，而这一数字比10年前提升了2%。 

二是，抑郁症的发病率在性别上具有明显差异，女性患抑郁症的几率大约是男性的1.7倍。这种差异与男女本身倾向于应对和需要应对的因素有很大联系，“用专业的语言来说，女性展现出的一般是内化症状，而男性则是外化症状。”加拿大渥太华大学的神经科学家保罗·阿尔伯特（Paul Albert）解释说。举例来说，女性对人际关系和内心想法更敏感，而男性则要更看重外在因素，比如目前的职业状况和目标的实现情况。而由内部产生的情感变化更易影响大脑的生理过程，因此女性更容易遭受抑郁症的困扰。

还有一个最重要的原因是，女性更容易受到激素紊乱的影响，在不同的时期可能产生不同类型的抑郁症，比如产后抑郁、绝经后抑郁。在接受《环球科学》采访时，阿尔伯特表示，之所以会有这种现象，主要是因为卵巢激素在特定时期的分泌量容易发生波动。

雌激素循环容易受到干扰也是女性更容易患抑郁症的原因。科学家在一些灵长类动物实验中发现，与卵巢功能正常的猴子相比，刚经历绝经、雌激素分泌紊乱的猴子的大脑中，5-羟色胺的浓度会显著下降，海马体的体积也会减小，这些都是和抑郁症相关的神经机制。这些结果也说明，雌激素可能有助于女性对抗抑郁症。在这方面，男性则要幸运得多。男性产生的睾酮进入大脑后，会被转化成雌激素。而男性的睾酮水平总体上比较稳定，他们大脑中的雌激素水平也比较稳定。因此从这一方面来说，男性相对不易患上抑郁症。

致病因素

20世纪初，有关抑郁症的分类和成因曾有较大的争议，当时以德国大脑病理学家埃米尔·克雷珀林（Emil Kraepelin）为首的一派认为抑郁症是一种神经疾病，而奥地利心理学家西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）和他的支持者则认为，人们的愤怒和失落感导致了抑郁症。

由于存在两种明显不同的分类方式，让抑郁症的诊断存在诸多不便和困难。到了上世纪60年代，马丁·罗思（Martin Roth）结合了这两种思想，在临床上将抑郁症分成了多个亚型，包括从轻微症状到严重精神障碍的多种级别。在这种分类方式下，抑郁症被归为“内源性”和“反应性”两大类，前者包括感染、免疫系统紊乱或者躯体疾病引起的情绪波动，后者则更多涉及压力障碍和情感挫折带来的情绪低迷。这样的分类方式被医学界采纳并沿用至今，成为了常规的抑郁症诊断标准。

现代医学在发展过程中也将抑郁症分为了重度抑郁症（Major Depressive Disorder）和双相情感障碍（Bipolar Disorder），后者除了常规的抑郁症状还会伴随躁狂症，是一种更加复杂的疾病分类，临床诊断的难度也要更大。

而在寻找抑郁症致病原因的道路上，多数研究者倾向于将抑郁症的发病归因于环境和外界因素，例如长期经历慢性压力或者发生过一些具有负面影响的事件。许多抑郁症患者在发病前，都会经历超过自身承受能力，对精神系统具有严重打击的事件，这些事件也在心理学上被称为出口事件（exit event）和非意愿事件（undesirable event），其中最常见的就类似于所罗门遇到的亲人逝世或离婚等情感危机。

另外，诸如社交孤立、失业、经济危机等事件也会影响个人情绪。而一些已经患有其他疾病的病人更是属于抑郁症的易感群体，例如癌症患者在接受长期的药物治疗后，体内的免疫系统会出现紊乱，而生理上经历的所有难以忍受的慢性疼痛都可能击溃病人的心理防线，最终演变成抑郁症。

除了环境的影响，科学家发现，如果家族史上有人患抑郁症，那么这个家族的后代会更容易患上抑郁症。但是，这种遗传性似乎并不遵循常规的遗传规律，换句话说，就是并没有哪一个主要的基因和抑郁症风险相关。这也是攻克抑郁症的难点所在——无法找到直接的基因靶标。

关键的奖励系统

从神经机制来看，抑郁症和大脑特定区域出现功能障碍有着密切关系，尤其是大脑奖励系统出现问题时，就可能产生抑郁症。埃里克·内斯特勒（Eric Nestler）是美国西奈山伊坎医学院的精神疾病专家，领导着一个专门研究抑郁症的实验室。他在接受《环球科学》采访时说：“大脑奖励系统就像是我们的情绪处理中心，许多抑郁症症状，如缺乏快感、缺乏动力、缺乏食欲都可能是奖励系统出现了异常。”内斯特勒一直试图弄清楚成瘾和抑郁症发生时，大脑经历了哪些变化。在他看来，成瘾和抑郁症一样，都是大脑奖励系统出现异常的结果，只是前者是被过度激活了，而后者是过于失活和疲乏了。

其实从演化上来看，其他动物的大脑中，也存在类似奖励系统的神经机制，甚至果蝇和蠕虫都有。“这是一套演化了近20亿年的神经系统，”内斯特勒说。在人类大脑中，与奖励相关的关键脑区包括伏隔核（NAc）和中脑腹侧被盖区（VTA）。VTA中存在大量多巴胺神经元，这个区域的神经活动能影响多巴胺的分泌，而多巴胺是大脑奖励系统的关键因素。此外，VTA也连接着伏隔核，形成了VTA-NAc通路，因此这一条通路也极大地影响着积极情绪的释放。

一些抑郁症的表现确实可以与奖励系统和VTA-NAc通路联系到一起，因为这条通路出现功能障碍，会让人失去激情，做事也没有动力，并且变得焦虑。“但这不是唯一的答案，前额皮层和海马体与抑郁症的症状也存在关联。这两个和认知有关的脑区，也可能引起患者的记忆受损、情绪低迷和无助感。”内斯特勒解释说，抑郁症和很多脑区都有关系，目前科学界还无法将抑郁症和特定脑区联系在一起。“抑郁症不像阿尔茨海默病、帕金森病或者亨廷顿病，这些疾病的产生都和特定脑区出现病变有关。”不仅如此，这几种神经退行性疾病还有一些关键的标志基因，而在抑郁症中，目前还没有发现非常明确的致病基因。

除了VTA-NAc通路之外，5-羟色胺这种神经递质可能也与抑郁症密切相关。上世纪50年代，在一项探究异丙烟肼治疗结核病的效果试验中，医生发现，那些表现出抑郁症症状的结核病患者经过治疗后，抑郁症状也得到了明显改善。在后续的研究中，科学家发现异丙烟肼能抑制单胺氧化酶的功能，而5-羟色胺、多巴胺都属于单胺，这意味着，如果服用异丙烟肼（阻止单胺氧化酶把5-羟色胺转变为其他物质），就能提升大脑中的5-羟色胺。

而就在那几年，相继有研究显示，5-羟色胺的前体5-羟色氨酸能够提升实验动物大脑中5-羟色胺的浓度，并且也能起到抗抑郁的效果。因此，一些科学家认为，抑郁症的出现可能与5-羟色胺缺乏有关，并且开始针对这一点，研发抗抑郁药物。

从上世纪60年代到本世纪初，是抗抑郁药开发的黄金时代，诞生了许多这类药物，比如早期的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环类抗抑郁药（TCA，阻断血清素的再吸收过程），后来的5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRI，如西酞普兰和艾司西酞普兰），以及现在比较常用的由美国礼来公司研发的盐酸氟西汀（Prozac）。而这些药物的一个共同点就是，尽可能让大脑中的5-羟色胺保持在较高的水平。

更多药物

但是，黄金时代过后，抗抑郁药物的研发却陷入了窘境。就像Eric所说，抑郁症很难和某个脑区联系到一起，而针对5-羟色胺的药物也无法做到一劳永逸。并且，上述药物也不是对所有人都有效。根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，大约100个人里，目前只有20个人能够通过服用药物改善症状，这也是抗抑郁药物面临的最大困境。“最关键的是，这些抗抑郁药基本已经使用了50年，但在作用机制方面却没有本质上的改变。”耶鲁大学抑郁症研究计划主任杰勒德·圣阿科拉（Gerard Sanacora）在接受《环球科学》采访时说道。

内斯特勒在数十年的抑郁症研究中也发现了这一现象，“大多数人尝试的第一种药物都基本没用，你得反复地寻找能真正有用的药物，”内斯特勒表示，“我们确实需要一些全新机制的药物来拯救更多抑郁症患者。”而且，尽管这些抗抑郁药物对一些抑郁症患者有效，但科学界目前其实并不清楚它们是怎样起效的。

当然，这并不是说在过去50年中，科学家在抗抑郁药物的研究方面没有丝毫进展——兴起于上世纪70年代的新型麻醉剂氯胺酮目前是被寄予厚望的潜在药物。从目前的研究来看，氯胺酮有着迅速而持久的抗抑郁效果，可以说是近50年来精神病学领域最重要的发现之一。但在很长时间里，科学家都没有找到氯胺酮的具体作用脑区和机制，直到最近两年才有了一些关键发现。

2018年，浙江大学的胡海岚在《自然》杂志上发表文章，对氯胺酮的抗抑郁机制进行了阐述。她和同事发现，一个名为外侧缰核（LHb）的脑区很可能是抑郁症的关键靶标，而氯胺酮就能作用于这个脑区。LHb部分连接着处理情绪信息的边缘系统，其中包括大脑的奖赏中心。不过，LHb的功能却与奖赏中心相反，它执行的是“反奖励”功能，或者说，它是大脑中的“失望中心”。

以小鼠试验为例。在迷宫中寻找食物时，如果小鼠在终点找到了食物，那么它的奖赏中心就会发挥作用，让小鼠感到愉悦；反过来，如果小鼠没有找到食物，那么LHb就会响应，传达出失望的情绪，体现出预期没有实现的失落感。胡海岚和同事发现，易患抑郁症的小鼠的LHb脑区明显更活跃，会抑制正常的愉悦情绪。“与正常小鼠相比，抑郁症小鼠的LHb会如同机关枪一样，给下游脑区发送很多信号，”胡海岚说道。这就意味着，LHb的放电模式失常很可能是导致抑郁症的根源。在大脑内，神经细胞上的NMDA受体在神经元放电过程中起到了很大作用，这个受体被激活时能引起钙流入神经元促发放电。氯胺酮恰好能够抑制谷氨酸NMDA受体的活性，因此氯胺酮能让不正常的放电过程恢复到正常水平。

而值得一提的是，将氯胺酮注射到LHb后，小鼠的抑郁症状很快就能得到改善——一小时内就能起效，这比现有所有药物的起效时间都短。“这意味着，氯胺酮可能是通过调节LHb的放电模式来发挥作用的。而且，它只需要作用于这一个脑区，就具有抗抑郁效果。”胡海岚解释道。另外，与常规的盐酸氟西汀相比，氯胺酮几乎没有什么副作用。

因为起效快，而且没什么副作用，很多制药公司都看好氯胺酮。去年，在经历了数十年的空窗期后，美国食品及药品管理局（FDA）终于批准了一种全新药物esketamine，而这种药物的主要成分就是氯胺酮。值得一提的是，esketamine是通过鼻腔喷雾来给药，而不需要患者口服药片。“esktamine是过去50年里真正意义上的全新的抗抑郁药，”圣阿科拉说道。不同于以往药物针对的单胺系统，esketamine完全就是针对谷氨酸系统起作用，“大约有60%-80%的脑细胞会使用谷氨酸作为化学信使分子，这意味将有更多人能够在更广泛的意义上从药物受益。”

除了氯胺酮，圣阿科拉也在开发更多针对谷氨酸递质系统的药物，比如Lanicemine已经在几年前通过了临床II期试验。在实验验中，Lanicemine同样能提供持久的抗抑郁效果。圣阿科拉乐观地认为，“未来的抗抑郁药物将会更多，许多有潜力的药物正在被发掘出来。” 

在一些最新的研究中，一些转录因子也成为科学家关注的对象。转录因子会结合到基因的调节区域来调控基因表达。内斯特勒说：“我们已经发现一种转录因子能够调节药物成瘾和抑郁症，研发针对这类转录因子的药物，同样有望针对性地治疗抑郁症。”

现在，内斯特勒和很多科学家仍然在探索治疗抑郁症的可能机制和应对方法，他们“正在挖掘更多的东西”。