美国的阿片类药物危机
在美国，700多万慢性痛患者正在服用着具有风险的止痛药。研究人员试图寻找更好的缓解疼痛的方法，
帮助他们戒除阿片类止痛药，或消减其使用量。
在一个阳光明媚的秋日，穆奇诺参观了康涅狄格州的西黑文退伍军人医疗中心。他走走停停，把身体略微弯曲地靠在助行器上。对于这位已经退休的养老院运营总监来说，背部的旧伤并非导致他疼痛的唯一原因。由于越战期间接触过橙剂（落叶剂，其杂质为具有多种毒性的二噁英），他患上了糖尿病性神经病，常能感到脚和手传来刺骨的疼痛，有时还会丧失知觉。此外，他的人造膝盖周围还存在慢性感染。
几经辗转，如今68岁的穆奇诺才来到西黑文阿片类药物重新评估诊所（West Haven's Opioid Reassessment Clinic）就医。此前，他曾经历7次脊椎手术，因为手术和理疗，他一次次增加阿片类药物的服用剂量。从1990年到2000年期间，医生将他的用药从短效的扑热息痛改为了每天服用40毫克的长效热门新药奥施康定。有几个月的时间，他需要服用两倍剂量，但就如他所说，“至少这样能让我重返工作岗位”，然而没有人告诉他这样用药会成瘾。
外科医生在为他做背部手术之前会让他短时间停药，他回忆说：“毫无疑问，我会承受成瘾者突然戒毒时的那种痛苦。”这种痛苦会让他尖叫、发抖和无法进食，不到48小时就需要进急诊室。他也尝试过定期停药，但疼痛总会使停药不了了之。
到2016年夏天，穆奇诺被这个恶性循环快折磨死了。当最后一次背部手术使他稍有好转之后，他告诉医生：“我要摆脱这一切。”在他说这话时，时机刚好成熟。就在几年前，西黑文阿片类药物重新评估诊所成立了，这个诊所距离他家不到一个小时的车程。在诊所的帮助下，穆奇诺学习了各种疼痛管理技术，并有了一套可以减轻疼痛和控制停药症状的药物治疗方案。随后，他开始了一个缓慢的、长达数月的逐步缩减奥施康定剂量的过程，直至最终实现停药目标。
阿片类止痛药依赖性研究
穆奇诺的经历其实十分普遍，但是像他这样得到帮助的人却屈指可数。在美国，由于合法和非法使用阿片类药物引起的死亡人数从2001年的9489人激增至2017年的47600人，政府开始大范围限制阿片类止痛药的使用，这导致700万至1000万慢性痛患者遭受极大的痛苦。
即使大多数人是由于过量服用非法药物（尤其是芬太尼）死亡，仍有三分之一以上的阿片类药物死亡案例与处方药有关，这一事实给政策制定者敲响警钟。2016年，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了一项指南，提醒医生仅应将阿片类止痛药作为治疗慢性疼痛的最后手段，并规定每日的处方剂量不得超过50毫克吗啡当量（MME，是一种换算各种阿片类药物剂量的方法）。美国各州也相继采取了行动，出台的相关政策或指南至少有36项，这在一定程度上限制了医生可以开出的阿片类药物剂量。而许多医生误认为CDC的指南是对剂量的硬性限制，即使对于长期使用者也是如此。《波士顿环球报》的一项调查表明，截至2017年，将近70％的家庭医生减少了阿片类药物的处方剂量，近10％的医师完全停止给患者提供阿片类药物。
一些专家警告说，突然切断患者的药物供应是一种危险的做法，这可能会导致他们的疼痛加重，转为购买非法药物或自杀。美国斯坦福大学医学院的疼痛心理学家贝丝·达纳尔（Beth Darnall）作为92位专家和倡导者中的一员，她于2018年9月向美国联邦疼痛管理工作组写了一封公开信，警告称“患者遭受痛苦和自杀案例的数量正在惊人地增加。”2019年4月，CDC和美国食品及药品管理局（FDA）采取了一些行动来警告医生这些风险。
毫无疑问，完全停药的戒断疗法非常糟糕，但可悲的是，我们对于如何更好地减轻慢性疼痛患者对阿片类药物的依赖性还欠缺了解。一直以来，没有研究证明过长达数月或数年地使用这些功能强大的药物的合理性，而关于如何逆转药物依赖性的研究更是少之又少。
在美国联邦经费的推动下，科学家找到了明确的研究方向。早期研究发现，通过非常缓慢地减少长期用药者的剂量，同时结合另外一些方式，如个体化的密切关注和指导来缓解患者的疼痛，效果似乎最好，这也是穆奇诺接受的治疗方式。意料之外的是，一些研究表明，许多患者减少甚至停止服用药物后，由于嗜睡、精神模糊、便秘等副作用逐渐消失，他们感觉更好了。美国卫生与公共服务部（HHS）于2019年10月发布了新的减量指南，认可了这种缓慢减药、医患协作和“以患者为中心”的疗法。
但针对这种疗法，科学家还需要研究一些基本问题，比如什么时候采用什么样的剂量比较合适？哪些患者需要减少阿片类药物的使用？当患者不愿意或害怕降低剂量时，如何处理问题是最好的？美国斯坦福大学疼痛医学部主任肖恩·麦基（Sean Mackey）说：“目前，社会影响最大的疼痛研究问题可能是，如何保障阿片类药物长期有效且用药安全？事实上，我们还不知道。”但是，问题的答案迟早会出现，并帮助人们安全地脱离与阿片类药物的纠缠。
阿片类药物的吸引力
20世纪90年代中期，人们开始用阿片类药物治疗持续时间超过三个月的慢性痛。那个时期，医学界普遍开始更加认真地对待疼痛，并把疼痛视为“第五个生命体征”（在血压、脉搏、呼吸频率和温度之后）。也是在这种条件下，奥施康定作为阿片类羟考酮药物的缓释制剂进入医药市场，而与这种药物同时出现的，还有一些长期安全性和非成瘾性的误导性声明——这些声明后来导致了很多诉讼，涉案金额高达数百万美元。在此之前，吗啡等天然鸦片制剂和羟考酮等合成阿片类药物主要用于治疗急性的短期疼痛、癌症和姑息治疗。根据CDC分析，美国阿片类药物的处方剂量在1999年至2010年间增长了三倍。
就慢性痛的治疗而言，阿片类药物曾被认为是标准疗法的替代方案，而且价格也便宜。彼时，治疗慢性痛的标准疗法包括跨学科的疼痛管理和康复计划，这需要一个庞大的团队来执行，包括心理学家、医生、理疗师、职业治疗师和其他专家，他们会在专门的诊所对患者进行长达几个星期的治疗。相比于药物，标准疗法更加耗时耗力，但这种方案能解决“生物社会心理”问题，即一个患者感觉到的疼痛，并非完全来自痛感神经发出的信号，还会受到情绪、性格、社交环境甚至对疼痛理解的影响。”
20世纪90年代中期，研究阿片类药物的埃琳·克雷布斯（Erin Krebs）还在上医学院读书。她记得自己十分惊讶，为什么医生会把一个没有经过长期研究的药物长年累月地开给患者。克雷布斯现在是美国明尼阿波利斯退伍军人医疗保健系统的普通内科主任，她正在寻找方法以更安全的剂量，帮助长期服用阿片类药物的患者缓解疼痛。她也在研究更基本的问题，即阿片类药物到底算不算治疗长期疼痛的有效选择。2019年，克雷布斯发表的第一项随机试验中，她和同事直接比较了阿片类药物和非阿片类镇痛药的效果，这项试验的持续时间长达一年。调查结果显示，从平均来看，服用非阿片类药物的患者较少感受到剧烈疼痛，副作用也较少。
此后，克雷布斯发现的进一步证据表明，阿片类药物可能并不适用于治疗慢性疼痛。在2018年的一场学术会议上，她展示了一项长期研究的初步结果。在这项研究中，她跟踪调查了9245名服用阿片类药物长达6个月或更长时间的退伍军人，得到的数据令人震惊：只有1/4的退伍军人认为阿片类药物镇痛效果非常好或极好。另外，80.9％的退伍军人表示，感觉到疼痛遍布全身，这种症状可能反映了一种可疑的副作用——疼痛综合征，这是由阿片类药物引起的痛觉过敏。克雷布斯说:“我最初只是非常惊讶。这些人真的病了，而我们还没有解决这些问题。”
缓慢降低剂量
在HHS出台了新的指南，敦促医生考虑逐渐减少剂量之后，最关键的问题也变成了如何做到这一点但又不会导致更多的患者感到痛苦和绝望，以及怎样才能真正帮助患者减轻疼痛。在理想条件下，患有顽固性痛苦的患者会到疼痛康复诊所就诊，而这些诊所拥有良好的记录，能帮助患者停用阿片类药物，转为使用其他疗法来缓解疼痛。但当医学界普遍接受阿片类药物时，许多类似的诊所关闭了，而到剩下的诊所治疗疼痛，费用通常很高。因此，人们正在寻找更便宜、更实用的方法。2018年，达纳尔发表了一篇论文，率先给出了一种解决方案：根据每个人的情况，以非常缓慢的速度减少阿片类药物的使用剂量。
在一项发表于《美国医学会杂志·内科学》、有68名患者参与的前期研究中，达纳尔开展了为期4个月的试验，共有51名患者完成了试验，这些患者服用阿片类药物的平均剂量几乎减半，而且疼痛并没有加剧。在这4个月中，这些患者都会领到一本参考书，社区医生也会给予指导。达纳尔说，在最初4周缓慢减少剂量的过程尤为关键。在这段时间内，剂量减少的幅度不得超过10％。
达纳尔解释说：“如果我们只是稍微减少剂量，患者在这一过程中会感到放松，会更信任为他们治疗的医生，并会增强对自己的信心。患者最担心的是疼痛加剧。”达纳尔强调，试验的目标不是要将剂量降为零，而是要达到他们的“最低舒适剂量”。她说，试验中有4名患者确实完全停用了阿片类药物，但“也有4人非但没有减少，还增加了阿片类药物的剂量”。另外，还有17名患者退出了试验。值得注意的是，在试验开始时，患者服用的阿片类药物剂量或服用时间，与试验中他们减少剂量时的表现没有相关性。
达纳尔急切想要确定，是否还有其他方法可以帮助更多患者逐渐减少阿片类药物的使用量。“以患者为中心的效应研究所”（PCORI）是一家非营利机构，在2010年由美国的《平价医疗法案》设立。在这家研究所的资助下，达纳尔正在开展一项名为EMPOWER（通过有效疼痛管理和其他治疗方法摆脱阿片类药物）的试验，有1365名慢性痛患者参与其中，试验时间为一年。其中有500名患者不愿意减少阿片类药物的使用剂量，他们将作为对照组，按目前的剂量使用阿片类药物。其余患者会被随机分配到三个治疗小组。第一组将简单地重复达纳尔在初步研究中使用的治疗方法。第二组除了采用第一组的方案外，还会每周进行8次疼痛认知疗法（CBT，cognitive-behavioral therapy）。CBT是一种短期的心理咨询，主要目标是改变患者的思维模式，从而影响患者的行为和感受。第三组还是遵循第一组的试验方案，另外每周增加6次关于“疼痛自我管理”的小组讨论会。
疼痛自我管理是一种低成本的干预措施，主要由受过训练的患者实施，但在逐渐减少阿片类药物剂量的情况下，这种干预措施的效果如何，还从来没有研究过。这种方法由斯坦福大学的健康教育专家凯特·洛里格（Kate Lorig）提出，通过一系列高度结构化的活动、课程和讨论，为患者提供管理疼痛和恢复到健康生活的方式。在一个典型的疗程中，患者每周会制定“活动计划”，完成一些曾经因疼痛而避免去做的事情，如每天散步或清理壁橱，并报告他们的状况。患者要学着利用锻炼来让自己的臀部关节变得暖和，也要想出更好的方式与医生沟通。参与自我管理项目的患者表示，与能够理解慢性疼痛的人在一起，会感受到鼓舞、支持和责任。患有严重脊椎狭窄的美国退休教师西尔维娅·诺米科斯（Sylvia Nomikos）参加了一次在纽约普莱森特维尔的自我管理研讨会，“当你意识到每个人都在同一条船上时，这会对你有所帮助。”两项有关这类干预措施的研究发现，参与者报告他们的疼痛、残疾、抑郁以及健康相关焦虑的次数在持续减少。
在这次EMPOWER项目中，达纳尔的研究小组将对比疼痛自我管理与费用更高的认知疗法的治疗效果。他们也会评估，在缓慢减少阿片类药物剂量的基础上，这两种方法是否都能改善患者的情况。在此过程中，他们还将收集患者使用大麻和大麻产品的数据，从而了解这些产品对减少阿片类药物剂量的影响。达纳尔说，开展这类研究是迫在眉睫的需求。无论采取哪种干预措施，如果试验结果均达到或超过其初步研究的结果，她都证明了一种安全、实用的减少阿片类药物使用量的方法，这种方法可以在世界各地的社区推广。
缓解减药症状
沙利文和克雷布斯等研究人员也在测试一些实用的、低成本的方法，以帮助疼痛患者减少对阿片类药物的依赖。如果成功，就可以扩大规模，帮到更多的患者。克雷布斯正在开展的一项大型试验由PCORI资助，其中有500名美国退伍军人将通过电话与药剂师合作，以优化药物治疗方案的安全性和有效性。而另外500名美国退伍军人将被分配到一个小组，由一个多学科团队（由医师、心理学家、药剂师或理疗师组成）负责治疗。这个团队的治疗方案不会依赖药物，而是会帮助患者实现个人目标，提高他们的生活质量，即便这样的方案无法治愈他们的疼痛。克雷布斯和同事还会在研究中测试一款缓解停药症状的药物的有效性。
克雷布斯指出：“这项研究不需要任何人逐渐减少药物剂量，”但是接受高剂量阿片类药物的患者将被告知风险。对于选择逐渐减少阿片类药物使用量的患者，要么使用丁丙诺啡-纳洛酮（通用名是Suboxone），要么不使用这种药物，这个选择是随机的。丁丙诺啡-纳洛酮包括了阿片类止痛药和阿片类药物阻滞剂，可缓解疼痛，减轻戒断症状，即便服用过量时，对患者的危害也相对较低。克雷布斯解释说：“我们知道这种药物可以治疗阿片类药物的成瘾问题，因此想知道它是否也能帮助患者治疗疼痛。”
为穆奇诺治疗慢性痛的西黑文阿片类药物重新评估诊所，就是克雷布斯的一个试验点。诊所负责人威尔·贝克尔（Will Becker）经常向包括穆奇诺在内的大约三分之二的患者提供丁丙诺啡-纳洛酮，以帮助他们减少阿片类药物的使用量。贝克尔认为，这种药物为多年来一直依赖阿片类药物的人们提供了较为舒适的减药途径。他还认为，在患者逐渐减药的过程中可以产生巨大的影响：“拥有选择权让他们更有动力。”
西黑文阿片类药物重新评估诊所使用的阿片类药物在逐渐减少。他们非常重视帮助患者实现个人目标，如有些患者可能想恢复工作，或者仅仅是早点起床。“我们试图达到SMART的目标：精细化、可测量化、以行动为导向、切合实际和进行时间限制，”贝克尔解释说，“这是患者可以重新实现的一个个目标，可以帮助他们缓解痛苦。”
穆奇诺寻求治疗的一个主要目标是，他想和他的7个孙子度过快乐的时光。他为错过了自己孩子的童年而感到遗憾，“我每周工作60~70个小时，而且我服用的药物剂量很高。我一回到家就在沙发上昏睡过去了。”在贝克尔的监督下使用丁丙诺啡-纳洛酮，他或许能完全停止服用奥施康定。
少量的研究和临床试验表明，一旦患者摆脱了最初的恐惧，许多人在完全不使用阿片类药物或降低用量时，会感觉更好。美国斯坦福大学的麦基表示，基本的疼痛感并不一定会改变，但我看到患者们感觉更有活力、警觉性更高、头脑更清晰。这大概是因为阿片类物质（包括人体自身分泌的）对多个系统都起到作用，包括作用于大脑中调节情绪和注意力的系统。“当你用药物麻醉这些系统时，一段时间后就会变得麻木。”但仍然有少数患者的病情恶化，而疼痛专家十分担心这组患者，尤其是在这些患者面临减少剂量的压力时。他们指出，并不是每个患者都可以戒断阿片类药物或者降低剂量，也不是每个患者都应该如此。
药物之外
远离阿片类药物，将意味着几个趋势：一是医生开始就建议患者不要使用这类药物；二是其他疗法需要容易获得，包括物理疗法和行为疗法；三是使用其他的非阿片类药物来对抗疼痛。2019年发表的一项大型研究的结果表明，在2012年7月至2017年12月期间，患者首次使用阿片类药物的处方剂量下降了54％。但较难的是改变医疗习惯和患者治疗慢性痛的期望。正如沙利文所言：“没有什么方法比给患者一些奥施康定更能让他们快乐。”他指出，其他疗法往往起效较慢，“它们会先使您感觉更糟，然后才感觉更好，中间还需要进行大量的工作，物理或行为疗法就是如此。”
2018年美国发布的一项报告指出, 如果医生（尤其是基础保健医生）在评估和治疗疼痛方面得到更好的培训，这将对患者有所帮助。达纳尔表示，根据2011年的一项调查，在应对疼痛方面，美国医学生仅接受过了4～12个小时的培训。相比之下，兽医培训了28个小时。这份报告还指出，“以患者为主”将能更好地了解疼痛的复杂性及其处理方法。
穆奇诺已经了解了这一点。这些天，除了低剂量的丁丙诺啡-纳洛酮外，他还通过放松、分散注意力和行为学方法来控制疼痛。他觉得自己很幸运，在他状况很糟糕时，他的家庭给了他很大的支持，“我会和孙子们一起玩，去兜风。除了吃药以外，我什么都会做。”